Tracleer (Bosentan) erh�lt Zulassung der EU f�r p�diatrische
Formulierung. - Erste und bisher einzige zugelassene Therapie zur
Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie bei Kindern

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Tracleer  (Bosentan)  erh�lt  Zulassung   der  EU  f�r   p�diatrische
Formulierung. -  Erste und  bisher einzige  zugelassene Therapie  zur
Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie bei Kindern

ALLSCHWIL, SCHWEIZ - 6. Juli 2009 - Actelion Ltd (SIX: ATLN)   teilte
heute mit,  dass  die dispergierbare  p�diatrische  Formulierung  von
Tracleer�  (Bosentan)  zur  Behandlung  von  pulmonaler   arterieller
Hypertonie (PAH)  bei Kindern  in der  Europ�ischen Union  zugelassen
wurde.

Mit dieser Zulassung  ist Tracleer� die  erste PAH-Therapie, f�r  die
eine p�diatrische Formulierung f�r die Behandlung von Kindern ab  dem
zweiten Lebensjahr  zur Verf�gung  steht. PAH  bei Kindern  ist  eine
schwerwiegende  Erkrankung.  Bleibt  sie  nach  der  Diagnosestellung
unbehandelt, ist von einer gesch�tzten mittleren �berlebensdauer  von
10 Monaten auszugehen [1].

Dr. Martine  Clozel, Kinder�rztin  und Chief  Scientific Officer  von
Actelion, kommentierte: "Unser Team ist sehr stolz auf diesen Erfolg.
Schon  in  der  fr�hen  Entwicklungsphase  von  Tracleer�  haben  wir
beschlossen, uns  mit  der  Entwicklung einer  Formulierung  f�r  die
t�gliche Behandlung von Kindern, die  unter PAH leiden, zu  befassen,
selbst wenn  diese Patientenpopulation  sehr klein  ist. Es  war  ein
langer, aber schlussendlich ausgesprochen lohnender Weg, auf den  wir
uns  noch  vor  der  ersten  Marktzulassung  von  Tracleer�   begeben
hatten."

Dr.  Isaac  Kobrin,  Leiter   klinische  Entwicklung  bei   Actelion,
erg�nzte: "Die  Zulassung von  Tracleer�  in einer  exakt  dosierten,
kinderfreundlichen Applikationsform ist  ein bedeutender  Fortschritt
f�r die PAH-Therapie von Kindern. Nachdem nun die Zulassung f�r diese
Formulierung  in   der   EU  vorliegt,   werden   wir   entsprechende
Registrierungsantr�ge in  anderen  L�ndern einreichen,  damit  Kinder
weltweit  von   dieser  p�diatrischen   Formulierung  f�r   Tracleer�
profitieren k�nnen."

Professor  Maurice  Beghetti,  Leiter  P�diatrische  Kardiologie   am
H�pital  des  Enfants  in  Genf,  erkl�rte:  "Aufgrund  der   exakten
Dosierung   und   des   kindgerechten   Geschmacks   ist   die   neue
Applikationsform  vollkommen   auf   die  Bed�rfnisse   von   Kindern
zugeschnitten. Damit  hat Actelion  eine grossartige  Pionierleistung
vollbracht.  Die  korrekte  Arzneimitteldosierung  f�r   p�diatrische
Patienten ist eine grunds�tzliche Herausforderung, vor allem aber f�r
Kinder, die  an seltenen  Krankheiten leiden.  Die neue  p�diatrische
Formulierung von Tracleer�  ist ein grosser  Schritt in die  richtige
Richtung bei  der Entwicklung  von  Therapien, die  den  spezifischen
Bed�rfnissen von Kindern gerecht werden."

Tracleer� ist ein oraler, dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist,  der
bereits in Europa  f�r die  Behandlung von PAH  zur Verbesserung  der
k�rperlichen Leistungsf�higkeit und zur Verminderung der Symptome  in
der WHO-Funktionsklasse III sowie in WHO-Funktionsklasse II, f�r  die
ebenfalls einige Verbesserungen  nachgewiesen wurden [2],  zugelassen
ist. In der EU ist Tracleer�  ausserdem f�r die Reduktion der  Anzahl
neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer  Sklerose
und Sklerodermie-Patienten,  die  an digitalen  Ulzerationen  leiden,
indiziert.

Die neue, vierfach teilbare, dispergierbare Tablette von Bosentan zu
32mg wurde speziell f�r Kinder entwickelt und erm�glicht eine
bequeme, genaue und flexiblere Dosierung in Relation zu einem
niedrigen K�rpergewicht.

Die  Sicherheit  und  Vertr�glichkeit   von  Tracleer�  bei   Kindern
entspricht dem Profil, das in vorangegangenen  Plazebo-kontrollierten
Studien mit erwachsenen Patienten beobachtet wurde.

Das p�diatrische  Forschungsprogramm  umfasst  folgende  massgebliche
Studien:

*          BREATHE-3 (Bosentan Randomized trial of Endothelin
  Antagonist THErapy for pulmonary hypertension): eine offen
  etikettierte Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von
  Tracleer� bei Kindern mit PAH mit oder ohne
  Prostanoid-Begleittherapie nachgewiesen werden konnte. Die Studie
  lieferte dar�ber hinaus wichtige Informationen �ber die f�r die
  p�diatrische Formulierung erforderliche Dosierung.

*          FUTURE-1 (Pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary
  arterial hypeRtEnsion): offen etikettierte Studie zur Ermittlung
  der Sicherheit und Pharmakokinetik einer neuen, dispergierbaren
  Tabletten-Formulierung von Tracleer�. Diese Studie lieferte
  wichtige Informationen zu Pharmakokinetik und Dosierung der neuen
  p�diatrischen Formulierung von Tracleer�. Das in FUTURE-1
  beobachtete Risikoprofil von Bosentan war mit dem in BREATHE-3 bei
  Kindern beobachteten Profil vergleichbar.

*          FUTURE-2: offen etikettierte Anschlussstudie zur
  Untersuchung der langfristigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten,
  die noch nicht abgeschlossen ist.

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Anmerkungen f�r Herausgeber:

�ber pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale  arterielle   Hypertonie   (PAH)   ist   eine   chronische,
lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den
Arterien  zwischen   Herz  und   Lunge  der   betroffenen   Patienten
gekennzeichnet ist.  Die Funktionen  von Herz  und Lunge  sind  stark
beeintr�chtigt,  was  sich  in  einer  eingeschr�nkten   k�rperlichen
Leistungsf�higkeit  und  letztendlich  einer  verk�rzten  Lebensdauer
niederschl�gt. Etwa 100.000 Menschen in Europa und den USA leiden  an
prim�rem  Lungenhochdruck  oder  sekund�ren  Formen  der  Erkrankung.
Letztere sind Folge von anderen Krankheiten oder  Gewebever�nderungen
der  Lunge  wie  Sklerodermie,   Lupus,  HIV/AIDS  oder   angeborenen
Herzkrankheiten.

PAH geht mit  strukturellen Ver�nderungen im  Gef�sssystem der  Lunge
und der  rechten  Herzkammer  einher.  J�ngste  Fortschritte  [4]  im
Verst�ndnis der  f�r  Gef�sserkrankungen der  Lunge  verantwortlichen
pathogenen Faktoren f�hrten zur Entwicklung neuer Therapien, die  auf
spezifische   Signalwege    (Pathways)   ausgerichtet    sind    (den
Prostazyklin-Pathway,     den     Endothelin-Pathway     und      den
Stickoxid-Pathway)  [5].  Die   verf�gbaren  Therapien  haben   einen
positiven Einfluss auf PAH, stellen  aber keine Heilung dar, und  bei
vielen Patienten schreitet  die Erkrankung weiter  voran. PAH  bleibt
daher  eine   schwere,   lebensbedrohliche  Krankheit   [5,6].   Eine
fr�hzeitige  Diagnose  und  ein  Verst�ndnis  f�r  Therapiewahl   und
Behandlungsbeginn  bleiben  kritische  Elemente  bei  der   optimalen
Versorgung von PAH-Patienten.

�ber PAH bei Kindern
PAH ist eine schwerwiegende Erkrankung  bei Kindern. Bleibt sie  nach
der Diagnosestellung unbehandelt, ist von einer gesch�tzten mittleren
�berlebensdauer von 10 Monaten auszugehen.[2]

Informationen �ber PAH finden Sie im Internet unter www.pah-info.com.
PAH-info.com  wird  von  Actelion  unterst�tzt  und  ist  Teil  einer
internationalen Kampagne zur St�rkung  des Bewusstseins f�r PAH.  Die
Website  wurde   geschaffen,  um   Informationen  f�r   medizinisches
Fachpersonal und Patienten anzubieten.

�ber Tracleer� bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
Tracleer�      (Bosentan),      der      erste      orale       duale
Endothelin-Rezeptor-Antagonist, ist f�r die Behandlung der pulmonalen
arteriellen   Hypertonie    (PAH)   zugelassen    und   wird    durch
Niederlassungen von  Actelion in  den  USA, der  Europ�ischen  Union,
Japan, Australien,  Kanada  und  der Schweiz  sowie  anderen  M�rkten
weltweit verf�gbar gemacht.

�ber Actelions p�diatrisches Entwicklungsprogramm:
BREATHE-3 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy
for pulmonary hypertension) war  eine offen etikettierte Studie,  mit
der Sicherheits-und  Wirksamkeitsdaten bei  Kindern mit  PAH  erhoben
wurden, die  mit der  f�r  Erwachsene konzipierten  Filmtablette  von
Tracleer� mit oder ohne Prostanoid-Begleittherapie behandelt  wurden.
Die Studie lieferte  auch wichtige Informationen  �ber die  Dosierung
einer Kinderformulierung.

Im    Rahmen    der    BREATHE-3-Studie    verbesserte    sich    die
WHO-Funktionsklasse  bei  f�nf  von  19  Patienten  im  Verlauf   der
zw�lf-w�chigen Behandlungszeit. Mit Ausnahme eines Patienten  konnten
in jeder Gewichtsgruppe Verbesserungen beobachtet werden; bei 13  von
19 Patienten blieb  der Gesundheitszustand  stabil. Diese  klinischen
Resultate  entsprachen   Ergebnissen   aus   fr�heren   Studien   mit
erwachsenen  Patienten  und  lassen  darauf  schliessen,  dass   eine
Therapie mit Bosentan mit  einem signifikanten klinischen Nutzen  f�r
p�diatrische PAH-Patienten verbunden ist.

FUTURE-1 (Pediatric  FormUlation of  bosenTan in  pUlmonary  arterial
hypeRtEnsion), eine offen etikettierte Studie, in der die  Sicherheit
und Pharmakokinetik einer neuen dispersierbaren Tablettenformulierung
von Bosentan  gwurde.  Gegenstand  der Untersuchung  war  eine  neue,
dispergierbare,   vierfach   teilbare   Tablette   f�r   p�diatrische
Patienten. Die Patienten  erhielten zun�chst 2mg/kg  bid. �ber  einen
Zeitraum von 4 Wochen  und im Anschluss daran  4mg/kg bid. bis  Woche
12.  Die  Studie  umfasste  36  Patienten  mit  idiopathischer   oder
famili�rer PAH im Alter von  mindestens 2 bis maximal 12 Jahren.

Hauptziel der Studie war  es zu zeigen, dass  eine Exposition von  an
PAH  erkrankten  Kindern  mit  der  p�diatrischen  Formulierung   von
Bosentan �hnlich ausf�llt, wie die Exposition von Erwachsenen mit der
f�r erwachsene Patienten entwickelten Formulierung. Prim�rer Endpunkt
der Studie war der in Woche 12 bestimmte AUCtau von Bosentan. Zu  den
sekund�ren  Zielen  geh�rten  die  Untersuchung  von  Sicherheit  und
Vertr�glichkeit  von   Bosentan  bei   p�diatrischen   PAH-Patienten.
Sekund�re  Endpunkte  umfassten  Parameter  zur  Sicherheit  und  die
zus�tzlichen pharmakokinetischen  Parameter  Cmax und  Tmax.  Zu  den
explorativen Endpunkten z�hlten die Ver�nderung vom Ausgangswert  bis
Woche  12  in   Bezug  auf  die   vom  Gesundheitszustand   abh�ngige
Lebensqualit�t,   die   WHO-Funktionsklasse   und   den   allgemeinen
klinischen Eindruck.

Das in FUTURE-1 beobachtete Risikoprofil von Bosentan war mit dem  in
BREATHE-3 beobachteten Profil vergleichbar. Bei einer Untergruppe von
11 Patienten wurde die  Pharmakokinetik f�r die Verabreichung  sowohl
der Dosis mit 2mg/kg  als auch der Dosis  mit 4mg/kg untersucht.  Bei
diesen Patienten  war eine  Exposition gegen�ber  Bosentan f�r  beide
Dosierungen vergleichbar: der  mittlere geometrische  AUCtau lag  bei
3577 ng
* h/mL bzw. 3371 ng
* h/mL f�r Bosentan 2mg/kg bzw. 4mg/kg; der mittlere geometrische
  Cmax lag bei 583 ng/mL bzw. 649 ng/mL.

Das Sicherheits- und Vertr�glichkeitsprofil von Bosentan stimmte  mit
dem in vorangegangenen  placebokontrollierten klinischen Studien  bei
erwachsenen Patienten beobachteten Profil �berein.

Eine offen etikettierte  Anschlussstudie, FUTURE-2, zur  Untersuchung
langfristiger  Sicherheits-  und  Wirksamkeitsdaten  ist  noch  nicht
abgeschlossen.

�ber Tracleer� bei digitalen Ulzerationen (DU)
DUs  sind  eine  klinische   Manifestation  der  zugrunde   liegenden
Vaskulopathie, die  das  Entstehen der  systemischen  Sklerose  (SSc)
beg�nstigt und die  Entwicklung von  sklerodermiebedinger PAH,  einer
der h�ufigsten Todesursachen  im Zusammenhang  mit SSc,  entscheidend
beeinflusst. Endothelin spielt  eine pathogene  Mittlerrolle bei  der
Entstehung der zugrunde liegenden Vaskulopathie bei SSc.

Digitale  Ulzerationen  sind  eine  h�ufig  auftretende,  hartn�ckige
Komplikation  der  systemischen  Sklerose.  Sie  werden  durch   eine
Verengung des Lumens  in den kleinen  Blutgef�ssen hervorgerufen.  In
deren Folge vermindert sich die Blutzirkulation in Fingern und Zehen,
was zur  Entstehung offener  Wunden beitr�gt.  Digitale  Ulzerationen
sind  schmerzhaft   und  beeintr�chtigen   die  Patienten   bei   der
Bew�ltigung ihres Alltags. Die Betroffenen werden oft  arbeitsunf�hig
und  k�nnen  selbst  einfache   t�gliche  Verrichtungen  nicht   mehr
ausf�hren, vor allem wenn die Fingerspitzen eingesetzt werden m�ssen.
Bei der Behandlung der systemischen Sklerose ist die Verminderung der
Anzahl  neu   auftretender  DUs   ein  wichtiges   und   erreichbares
Therapieziel.

In der EU ist Tracleer�  zur Verminderung der Anzahl neuer  digitaler
Ulzerationen   bei   Sklerodermie-Patienten,    die   an    digitalen
Ulzerationen leiden, zugelassen.  Tracleer� konnte  die Funktion  der
H�nde bei Patienten mit Sklerodermie-bedingten digitalen Ulzerationen
(wie beispielsweise Anziehen und Hygiene) nachweislich verbessern.

Folgende Sicherheitseinschr�nkungen  sind zu  beachten [2]:  M�gliche
schwere   Lebersch�den    (einschliesslich   seltener    F�lle    von
Leberversagen  und  ungekl�rter  Leberzirrhose  unter  der  gegebenen
strikten  medizinischen  �berwachung)  -  Vor  Behandlungsbeginn  und
w�hrend der  Behandlung  sind  bei  allen  Patienten  in  monatlichem
Rhythmus Untersuchungen der Leberenzymwerte erforderlich.  Erhebliche
Gefahr von  schweren  Missbildungen im  Mutterleib  - Es  darf  keine
Schwangerschaft   vorliegen;   zudem    m�ssen   zwei    verschiedene
Verh�tungsmethoden eingesetzt  und  monatliche  Schwangerschaftstests
vorgenommen werden.  Infolge dieser  Risiken ist  Tracleer� nur  �ber
kontrollierte Distribution erh�ltlich.

Literaturhinweise
1.       Widlitz  A, Barst  RJ.  Pulmonary Arterial  Hypertension  in
children. Eur Respir J 2003;21:155 -176.
2.       Tracleer� SmPC.
3.       Rosenzweig et al. Effects of long-term Bosentan in  children
with pulmonary  arterial hypertension.   J. Am.  Coll. Cardiol  2005;
46:697-704.
4.       Farber  HW; Loscalzo  J.  Mechanisms of  disease:  pulmonary
arterial hypertension. N. Eng. J. Med. 2004; 351:1655-65.
5.       Humbert M;  Sitbon O;  Simonneau G.  Treatment of  pulmonary
arterial hypertension. N. Eng. J. Med. 2004;351:1425-36.
6.       Humbert  M;  Morrell NW;  Archer  SL; et  al.  Cellular  and
molecular pathobiology  of pulmonary  arterial hypertension.  J.  Am.
Coll. Cardiol. 2004; 43: Suppl. 12: 13S-24S.

Actelion Ltd
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in
Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer�, ist
ein zur Therapie der  pulmonalen arteriellen Hypertonie  zugelassener
dualer  Endothelin-Rezeptor-Antagonist  in  Tablettenform.   Actelion
vertreibt Tracleer� durch eigene  Niederlassungen in den  wichtigsten
internationalen M�rkten,  so den  Vereinigten  Staaten (mit  Sitz  in
South  San  Francisco),  der   Europ�ischen  Union,  Japan,   Kanada,
Australien  und  der  Schweiz.  Actelion,  1997  gegr�ndet,  ist  ein
weltweit f�hrendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das
Endothel  trennt  die  Gef�sswand  vom  Blutstrom.  Mit  �ber   2.000
Mitarbeitenden  konzentriert   sich   Actelion   darauf,   innovative
Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken,
zu entwickeln und zu  vermarkten. Actelion Aktien  sind am SIX  Swiss
Exchange notiert (Symbol:  ATLN) und  werden als  Teil des  Schweizer
Blue-Chip-Index SMI� (Swiss Market Index) gehandelt.

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Notiert: Main Market in SIX Swiss Exchange;

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